Роль левых аминокислот в биохимии живых организмов

// // Научно-популярные материалы //

Левые аминокислоты — визитная карточка химии живых существ. Но почему в природе встречается так много исключений из этого правила?

Вы никогда не пытались подразнить самца утконоса во время брачного сезона? Вот и не надо — это может выйти вам боком. «Живое ископаемое» ухватит вас своими короткими, но сильными задними ногами, а там у него — острые шпоры с ядом. Этот яд причиняет острую боль, может вызвать временную хромоту у соперника- самца и, конечно же, представляет собой весьма удобное средство защиты от докучливых людей или собак. Но, кроме того, яд утконоса — очень необычное биохимическое «зелье». (А чего еще ожидать от млекопитающего, которое откладывает яйца и имеет утиный клюв?) Защитное вещество утконоса содержит особый тип молекул, которые ученые раньше встречали только у бактерий и никак не ожидали обнаружить за пределами микромира.

Молекулы эти — зеркальное отражение молекул «нормальных» аминокислот, органических веществ, которые в живой клетке соединяются друг с другом в цепочки, формируя белки — структурную и функциональную основу любой известной нам формы жизни. «Зеркальные» аминокислоты состоят из таких же атомов, что и обычные аминокислоты (их чуть больше 20), имеющиеся у всех организмов; более того, и взаимное расположение атомов в них совершенно то же. Отличаются же они друг от друга не больше, чем наши правая и левая рука. Однако этого вполне достаточно, чтобы закрыть зеркальным аминокислотам путь в биохимические реакции: заменить ими обычные аминокислоты нельзя. Все «классические» аминокислоты по своей структуре «левые», а их зеркальные антиподы, соответственно, «правые». (Это явление называется в химии зеркальной изомерией, а сами формы — зеркальными изомерами. — Прим. пер.) Научное обозначение левых форм — L-аминокислоты, а правых — D-аминокислоты (от лат. laevus — «левый», dexter—«правый»).

Долгое время считалось аксиомой, что правые аминокислоты играют ничтожно малую роль в физиологии высших организмов, т.к. они не соответствуют тонким пространственным механизмам межмолекулярных взаимодействий в клеточных процессах у растений и животных — подобно шестеренкам, вращающимся в неправильную сторону. Но в последние годы эти аминокислоты все чаще обнаруживаются в самых неожиданных контекстах — от сигнальных веществ, выделяемых омарами в половом процессе, до ритуальных галлюциногенов, употребляемых индейскими охотничьими племенами в Перу. Самое же интересное, как выяснили ученые, заключается в том, что правые аминокислоты выполняют важные физиологические функции человека и потенциально даже могут стать основой для разработки новых и необычных лекарств против таких трудноизлечимых заболеваний, как муковисцидоз, шизофрения и дегенерация желтого пятна.

Соломон Снайдер (Solomon Snyder), нейролог из Университета Джонса Хопкинса, которому принадлежит большая часть самых ранних работ по функциям правых аминокислот в головном мозге человека, рассказывает, что встретил серьезное сопротивление со стороны редакций журналов, когда попытался опубликовать свою первую статью на эту тему. Но для него эти необычные биомолекулы потому-то и были столь интересны, что они нарушали «первое правило биохимии млекопитающих», как он это сформулировал. «Как обычно и случается в истории науки, — продолжает Снайдер, — всякий раз, когда обнаруживается нечто действительно новое или необычное, непременно кто-нибудь да скажет: "Чепуха!"».

Превращение левого изомера аминокислоты в правый часто происходит в результате нескольких довольно простых пространственных перестроек. Поэтому в ходе эволюции «эксперименты» с правыми аминокислотами были практически неизбежны. «Природа достаточно разумна, чтобы воспользоваться подобной возможностью, да она всегда так и поступала — просто нам не хватало сообразительности, чтобы заметить это», — считает Ричард Лосик (Richard Losick), специалист по клеточной биологии из Медицинской школы Гарвардского университета.

Великая космогоническая случайность?

Почему же вышло так, что левые аминокислоты оказались настолько доминирующими в химии жизни, что многочисленные функции их правых партнеров оставались не замеченными наукой до самого последнего времени, хотя сами изомеры были идентифицированы еще в XIX в.? Некоторые ученые полагают, что преимущество левых изомеров — не более чем результат «игры в орлянку» космического масштаба: те первые химические структуры, которые сумели успешно освоить процесс самовоспроизведения, по чистой случайности состояли именно из левых форм, и эта асимметрия передавалась из века в век вплоть до наших дней — таково мнение Роберта Хэзена (Robert Hazen) из Университета Джорджа Мэйсона, штат Виргиния, геофизика и исследователя в области происхождения органической жизни. Есть, правда, еще одна популярная теория, которая гласит, что поляризованный свет, излучаемый некоей быстро вращающейся звездой на ранних стадиях развития нашей галактики, каким-то образом избирательно уничтожил все правые аминокислоты, и в результате левые формы стали строительными кирпичиками жизни.

Так или иначе, преобладание L-форм стало свершившимся фактом, и тогда в эволюции возник постоянный тренд, приведший к окончательному закреплению одной из зеркальных форм, поясняет Джералд Джойс (Gerald Joyce) из Исследовательского института им. Скриппса, штат Калифорния, изучающий вопросы происхождения жизни. «Можно провести такую аналогию, — продолжает он. — В западных странах существует обычай приветствовать друг друга, пожимая правую руку. По сути это негласная договоренность между людьми, сложившаяся исторически именно в таком виде. Если бы вместо этого мы договорились обмениваться рукопожатиями левой руки, было бы ничуть не хуже. А вот если бы договоренности не было вообще, то возникало бы множество неловких ситуаций». Аналогично молекулярные механизмы в живых клетках — от работы ферментов, с помощью которых синтезируются сами аминокислоты, до функций рибосом (сложных структур, на которых аминокислоты собираются в белковые цепочки) — совместимы только с левыми аминокислотами, но не с их правыми изомерами.

Столь ранний «выбор» первыми живыми структурами левых аминокислот, по-видимому, породил неравенство биологических ролей двух типов зеркальных изомеров и в другом крупном классе органических молекул — углеводов. Многие исследовательские группы пытались воспроизвести химическую эволюцию в лаборатории, используя растворы, сходные по составу с так называемым «первичным бульоном» — водами Мирового океана, существовавшего на Земле около 4 млрд лет назад. Эти исследования показали, в частности, что преобладание в растворе левых аминокислот приводит (по целому ряду сложных химических причин) к преимущественному возникновению только одной из двух зеркальных форм углеводов, но на этот раз не левой, а правой.

Различные случаи отклонения от правила у природных аминокислот привлекли повышенное внимание в 1990-х гг., после того как Снайдер продемонстрировал, что правые аминокислоты служат нейромедиаторами в головном мозге человека. В 2002 г. Филип Кучел (Philip Kuchel), химик из Сиднейского университета в Австралии, установил, что яд утконоса тоже содержит D-аминокислоты. А в 2009 г. исследователи из Гарвардского университета и из Медицинского института Хауарда Хьюза сообщили, что некоторые правые аминокислоты выполняют новые и совершенно неожиданные функции в клеточных стенках бактерий. К 2010 г. ученые уже начали понимать, что D-аминокислоты используются не только отдельными видами бактерий, но и их сложными сообществами, например теми, которые обитают в тонкой поверхностной «биопленке» на различных субстратах — от воды в горячих термальных источниках до рабочих поверхностей медицинских инструментов. Похоже, эти молекулы нужны бактериям на тот случай, если образуемая ими пленка по тем или иным причинам дезинтегрируется.

Итак, показано, что у человека одна из правых аминокислот, D-аспартат, выступает нейромедиатором, участвующим в нормальном процессе развития мозга. Другая же «неправильная» аминокислота, D-серин, работает в тандеме с «правильной» аминокислотой L-глутамином при активации молекул, ответственных за так называемую синаптическую пластичность, играющую ключевую роль в процессе обученная и при формировании памяти. По-видимому, D-серин имеет непосредственное отношение также и к возникновению шизофрении— тяжелого психического заболевания, принимающего различные формы. Выяснилось, что у людей, страдающих этим недугом, содержание D-серина в головном мозге понижено. Это открытие побудило фармацевтические компании заняться поисками веществ, способных повысить уровень D-серина у больных. Однако избыток D-серина, хотя и при иных обстоятельствах, тоже может вызывать проблемы. Так, у людей с высоким риском инсульта повышенное содержание этой правой аминокислоты может привести к более серьезным повреждениям мозга. Поэтому исследователям приходится искать лекарственные вещества, понижающие уровень D-серина в мозге.

Но если рибосомы производят только левые аминокислоты, то каким образом в организме появляются и правые их формы? Снайдер показал, что клетки мозга не синтезируют D-серин, так сказать, с нуля.

Наложение

Вместо этого мозг вырабатывает специальный фермент, который «переворачивает» L-изомер этой аминокислоты в ее D-форму. Это весьма изящный способ получить нужное количество правого изомера из богатого пула стандартной формы, уже существующего в клетке.

К подобной стратегии организмы прибегают и в том случае, когда возникает необходимость включения некоторых D-аминокислот в состав олигопептида — более короткой, чем белок, цепочки из аминокислот. (Олигопептиды нередко функционируют как биологические яды, наминающие по структуре и свойствам уже упомянутый выше яд утконоса.) В таких ситуациях «верные своим привычкам» рибосомы собирают олигопептид из обычных левых изомеров. Затем в дело вступает фермент, который превращает L-аминокислоту в ее D-близнеца. «Используя стандартные клеточные механизмы, синтезирующие или соединяющие между собой левые аминокислоты, природа освобождается от необходимости создания конвейера из разнообразных ферментов, которые синтезировали бы правые молекулы из простых компонентов», — поясняет Гюнтер Крайль (Guenther Kreil) — химик из Австрийской академии наук в Вене. В 2005 г. этот ученый выделил фермент, с помощью которого ядовитые южноамериканские квакши-древолазы получают D-аминокислоты, входящие в состав их токсичных олигопептидов.

Эксперимент своими руками

Из примерно 20 аминокислот, составляющих природные белки, только глицин не может иметь правых и левых зеркальных изомеров, т.к. при наложении друг на друга их молекулы полностью совпадают в пространстве. Такие молекулы называются ахиральными. Все остальные аминокислоты хиральны. Такую молекулу (для примера на нижней схеме приведена аминокислота серин) невозможно пространственно совместить с ее зеркальным изображением, как невозможно совместить наши правую и левую руки.

Впервые Крайль заинтересовался ядом бесхвостых земноводных, когда услышал об индейском перуанском племени матсес. Представители этого народа используют в своих охотничьих ритуалах мощные галлюциногенные пептиды, содержащие одну D-аминокислоту и выделяемые кожными покровами квакш-древолазов, называемых филломедузами (PhyUomedusa bicolor). Охотники-матсес вначале наносят себе на грудь ожоги, а потом смазывают экстрактом из лягушачьей кожи опаленные раны. Это немедленно вызывает у них приступ диареи и сильное сердцебиение, а затем приводит к кратковременной потере сознания. Когда же они приходят в себя, то испытывают необычайное обострение всех чувств и ощущают длительный подъем сил. По словам Крайля, пептиды лягушачьего яда почти целиком состоят из L-аминокислот, но одна из них— правая, и без нее эти пептиды не проявляют галлюциногенных свойств.

Вселенная антиподов

D-аминокислоты обнаруживаются у целого ряда организмов именно в составе ядов, однако есть виды, у которых они предназначены для вполне мирных целей. Омары, например, используют их для поддержания правильного солевого баланса, а также во время процесса размножения.

Но все-таки самые активные из известных науке потребителей правых молекул — микроорганизмы, причем и среди них ученые обнаруживают все новые и новые варианты использования этих экзотических соединений. Внутренний слой клеточной стенки большинства бактерий состоит из клейкого вещества, называемого пеп- тидогликаном. Его постоянные компоненты — D-аланин и некоторые другие правые аминокислоты. В 2009 г. Мэттью Уолдор (Matthew Waldor), работающий в Гарвардском университете и Медицинском институте Хауарда Хьюза, обнаружил, что бактерии усиливают пептидогли- кан связующими добавками, содержащими D-метионин и D-лейцин. С

амое же интересное — правые аминокислоты могут вызывать изменения в составе пептидогли- кана у различных бактерий, находящихся поблизости, даже если те относятся к иным видам. «Это открытие, — говорит Уолдор, — означает, что микроорганизмы вполне могут использовать D-аминокислоты для выполнения координированных действий, например для согласования флуоресценции или для формирования бактериальной микропленки». Выяснение того, как именно бактерии используют эти молекулы для коммуникации, живо интересует тех, кто мечтает создать препараты, разрушающие бактериальный налет на зубах у обычных людей или слизь в легких у больных муковисцидозом, или же скопления бактерий в трубопроводах и даже на медицинском оборудовании типа катетеров.

Одна из причин, почему бактерии и ядовитые животные используют именно D-аминокислоты, та, что усиленные ими пептиды — от коротких молекул до длинных белков — гораздо труднее разрушить ферментами их врагов или хозяев. Все организмы обладают ферментами протеиназами, основная функция которых— расщеплять белки и снова включать аминокислоты в цикл обмена веществ. Однако протеиназы эффективны только в отношении белков, собранных из L-аминокислот, но не из правых изомеров. Поэтому сейчас многие разработчики лекарств пытаются добавлять D-аминокислоты в лекарства, сделанные на белковой основе, чтобы защитить их от протеиназ и таким образом продлить время действия лекарств в организме.

Теперь, когда исследователи с каждым годом все глубже проникают в новый и полный тайн мир «зазеркальной» биохимии, им не терпится узнать, какие еще функции могут иметь населяющие его «молекулы-антиподы». Вот как рассуждают, например, Ричард Лосик и некоторые из его коллег: триллионы бактерий живут на поверхности нашей кожи, в желудочно-кишечном тракте, да и вообще повсюду в человеческом организме — и все они секретируют D-аминокислоты. Не исключено, что какая- то часть этих молекул влияет на состояние нашего здоровья — а возможно, и на поведение!

Один из самых актуальных вопросов в исследовании D-аминокислот у человека и других млекопитающих звучит так: образуются ли эти вещества где-либо еще помимо мозга? Предварительные результаты говорят в пользу такого предположения. Исследовательская группа из Университета Нихон в Токио, возглавляемая Йоко Нагатой (Yoko Nagata), недавно сообщила, что D-аминокислоты найдены в слюне человека. Другая японская группа, работающая под руководством Кендзи Хамасэ (Kenji Hamase) в Университете Кюсю, выявила высокие концентрации D-аланина в поджелудочной железе крыс — как раз в тех самых бета-клетках, которые секретируют инсулин. А уже знакомый нам Филип Кучел, проведя в своей австралийской лаборатории серию предварительных экспериментов, обнаружил, что в сердце человека и мыши имеются ферменты, превращающие L-аминокислоты в D-изомеры, при этом они сходны по структуре с аналогичными ферментами утконоса.

Какую именно роль могут играть в человеческой физиологии подобные ферменты — это, по словам Кучела, «совершеннейшая загадка». Но, по крайней мере, идея, что они могут выполнять в нашем с вами организме важные функции, сегодня уже не кажется чепухой. 

Об авторе: Сара Эвертс (Sarah Everts) — уроженка Монреаля, берлинский корреспондент еженедельного журнала Chemical & Engineering News. Кроме того, она ведет блог Artful Science о науке и искусстве.